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合成生物学产物纳米酶、溶瘤细菌,开启肿瘤靶向治疗新领域

来源:热点新闻网    发布时间:2021-08-19 17:24   关键词:治疗,生物

有什么样的认识(科学)和手段(技术)就有什么样的工程。古代,通过“尝百草”检验植物药性,建立中药体系,通过人工驯化与优选,获取种质资源,建立畜牧业与农业体系,都是利用当时的生物认识和生物技术,造福人类的典型工程实践。今天,怎样利用对生命“密码本”的认识及对其“编写”的手段,改造自然、造福人类?21世纪初,科学家们将工程科学的研究理念融入现代生命科学,发展出以合成生物学为代表的“会聚”研究,促成了生命科学的第三次革命。

什么是合成生物学?

合成生物学采用工程学“自下而上”的理念,打破“自然”和“非自然”的界限,从系统表征自然界具有催化调控等功能的生物大分子,使其成为标准化“元件”,到创建“模块”“线路”等全新生物部件与细胞“底盘”,构建有各类用途的人造生命系统。这一与系统生物学“自上而下”解析理念相反的合成理念,也将我们习以为常的“格物致知”研究策略,推进到了“建物致知”的新高度。这样,进化过程中“猜测”的祖先物种或分子体系,将可能被合成,并加以定向的诠释;而被各种“假说”“对照”分割研究的复杂生命现象,也可以实现整合的定量研究,解析因果机制。

合成生物学采用工程学“设计—合成—测试”的研究方法,在学习抽象自然生命系统的基础上,或对自然生物系统“重编程”,或重头设计具有全新特征的人工生命体系;然后,利用“基因编辑”“基因合成”等“工具包”,用实验方法来构建,再对构建出来的生物系统进行测试,如此反复循环优化,形成了一个正向可靠的科学闭环。建筑在如此大规模通用化工程平台基础上的合成生物学,往往也被称为“工程生物学”,它“建物致用”的工程能力,有望为解决健康、能源、粮食、环境等重大问题做出新贡献。

南开大学黄兴禄教授团队:合成生物学开发纳米酶

实现对肿瘤的有效治疗一直是研究者们试图攻克的难题,纳米技术在提高肿瘤靶向和杀伤作用方面展现出优良的特性。近日,南开大学药物化学生物学国家重点实验室的黄兴禄教授团队,将合成生物学技术和纳米技术深度融合,基于生物合成创造兼具肿瘤靶向与杀伤功能于一体的纳米酶材料,并基于“自下而上”的组装策略开发了新型模块化组装多聚纳米酶,并将其应用于肿瘤治疗。

利用基因工程和蛋白表达技术,研究者们开发了具有自组装特性的人源重组重链铁蛋白(FTn),该铁蛋白自身具有靶向肿瘤的特性。然后,基于蛋白内部空腔结构及亲和金属的特性,原位生长出各种不同类型的金属纳米颗粒,通过筛选,获得了高类过氧化物酶活性的纳米酶材料,能够产生高活性的自由基,诱导肿瘤细胞死亡信号。

对形貌和结合域的高度控制来定制所需纳米材料仍然是一突出的挑战。本研究引入了一种基于重组人重链铁蛋白的模块化组装策略,用于精确和定量地定制高阶纳米结构。该策略将FTn作为蛋白构建块,在大肠杆菌中重组纯化后,进一步通过修饰的两臂PEG进行再组装,使用这种蛋白质构建块的“自下而上”分层模块化组装策略,加上FTn内部的金属负载,产生了一系列新型多聚纳米酶。

组装的纳米多聚体具有可调节的蛋白质基数和多价结合结构域。这种多价组装有助于延长血液循环时间,并可以通过直接靶向细胞表面受体在肿瘤细胞内积累,并通过转胞吞机制深入渗透肿瘤组织。

具有高的过氧化物酶活性的纳米酶可以产生具有细胞毒性的羟基自由基。作者进一步将高过氧化物酶活性的合成生物纳米酶应用于肿瘤治疗中。结果显示,高过氧化物酶活性的合成生物纳米酶在HT29肿瘤荷瘤小鼠的全身给药治疗中,具有增强的肿瘤抑制效果。

总之,通过合成生物学技术与纳米技术的深度融合,本研究利用“自下而上”的模块化组装策略,并结合纳米技术的优势创造出新型的合成生物纳米酶。这种基于纳米材料的合成生物学策略赋予了纳米酶可改造性、延伸性,并且还提出了纳米材料形貌与结合域的精准设计。

合成生物学的深入研究,已经有很多震撼的研究成果,另一个研究成果也对肿瘤靶向治疗有着奇效,那就是合成生物学与沙门氏菌的结合,创造出的溶瘤细菌。

港药溶瘤成功研发全球首创的溶瘤细菌载体——YB1

利用细菌作为肿瘤治疗的药物的研究有几乎上百年的历史,但是进入临床研究与已上市的药物则极少。目前人体肿瘤中超过90%属于实体瘤,肿瘤的血管系统和正常细胞相比存在着明显的异常,由于肿瘤区域的血管过度弯曲、血流缓慢、缺乏营养和氧气等,会极大地限制抗癌药物的有效扩散。因此,在肿瘤的乏氧区域,抗肿瘤药物的治疗效果会受到明显的影响。

目前全球首个溶瘤细菌载体由港药溶瘤生物制药有限公司成功研发。2011年,港药溶瘤在研讨中初次完成沙门氏菌Lambda-RED高效编程技艺,树立了沙门氏菌组成生物学改造基础。经过逾10年的开发周期,其研制团队胜利创造晰一种经过基因编程、具有溶瘤效果的菌株鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium),并将其命名为YB1。

YB1是目前第一个采用合成生物学技术为治疗肿瘤专门设计的菌株,其除却溶瘤特性还拥有强大的药物携带能力。

研究表明,溶瘤细菌YB1作为载体,可以高效递呈携带包括抗体,mRNA,蛋白药物,溶瘤病毒等“武器”,能够化身“生物导弹”精准靶向肿瘤中心的低氧区域,并在肿瘤内部实现大量复制扩增,大大提高YB1载体在实体瘤靶点位置的浓度。YB1到达肿瘤内部后释放多种治疗性“弹头”药物,可抑制肿瘤的生长并造成肿瘤溶解,同时能够消除肿瘤的转移,具有极大的临床应用潜力。

改造生命的目的,是为了更好地认识和调控生命现象,使之为改善生态、提高人类生命生活质量服务。未来,在人工智能和大数据等新技术推动下,合成生物学将赋予人类更强的“改造自然,利用自然”的能力。

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