【中信新三板】中信新三板医药——“精准医疗思想会”纪要

CITICS新三板研究

会议介绍

中信新三板医药“精准医疗思想会”

参会人：上海立迪生物技术有限公司 董事长 闻丹忆

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科 陆舜教授

上海复旦大学附属中山医院呼吸科 宋元林教授

时间：2016年10月19日下午

1.公司介绍

立迪生物于2011年底在上海张江注册，之后与多家三甲医院建立正式合作关系。承担的第一个项目是由协和赵玉沛院长牵头的卫生部的生物样本库专项，全国10大三甲医院参与此项目，医院负责传统的冻存样本库的建立，配对的生物样本活库 (PDX) 由立迪独家承担。籍此项目，立迪自 2012年就与全国10大三甲医院开展了PDX 生物样本活库建立的合作。

2012年4月成立子公司西安立迪。与西安高新区合作共建高新区转化医学服务平台, 在高新区瞪羚谷建了 1000 平米的独立实验楼，包括实验动物中心，生物2级实验室，办公室等。高新区投入装修、仪器设备和3年的租金水电运营费用，西安立迪负责中心的运营。在短时间内完成动物房的AAALAC国际认证。至今西安立迪的动物房仍是陕西地区唯一AAALAC国际认证的动物房。借助这个平台，立迪与四军大的西京、唐都、交大附属医院等合作，在短时间内建成600+ PDX 服务平台。

2013年4月泰格医药作为天使投资，由于闻总在公司建立前在国内第二大临床前CRO机构做副总，所以虽然公司才组建3年多，但团队已经有8年行业工作经验。

一开始公司的定位就是做转化医学，国内能面对病人服务的只有两种医疗机构，即医院或者是临床医学检验所。当时上海唯一没有设临检所的只有虹口区，因此公司2013年9月在上海虹口注册成立上海立闻，并由二军大病理教研室主任、长海医院病理科主任朱明华教授牵头临检所的建设。两年后拿到营业执照。上海立闻是有临检所资质的独立第三方检验。

上海立迪成立伊始，租用Morningside在张江的实验楼和复旦药学院的动物房，A轮融资后，修建了虹口立闻的临检所和在张江的1800mm的动物房、实验室。2015 年底临检所设置许可换为营业执照后，开始组建销售团队。B轮融资侧重销售渠道的建立，所以决定与药厂合作， 国内4家大制药企业做了DD，并出了term sheet，最终选定与四环药业合作。2015年底，公司董事会决定股改并挂牌新三版，2016年8月公司成功挂牌新三版。

上海立迪下属两个子公司——西安立迪和上海立闻。立迪是面对药厂的临床前CRO （B2B），上海立闻则是面对患者的独立第三方临检 （B2C），在临床前CRO以及PDX模型领域公司不是唯一的，有像药明康德、中美冠科、睿智化学等企业都是临床前CRO，但这些公司都是在开曼群岛注册的，在中国不可能拿到临检所资质；而有很多在国内做临床很好的第三方临检公司，都没有动物房。所以虽然立迪生物在这两个领域都不是唯一的企业，但做转化医学服务，把临床前与患者串起来的市场定位是唯一的。

目前，国内外很多公司都在用PDX模型，而PDX模型真正被大家认可的时间是今年2月，NCI将其放入《指南》中，用人源肿瘤模型替代NCL-60细胞系 panel。PDX模型是将瘤块放入老鼠体内，保留肿瘤的异质性，以及一定的微环境，跟临床相关性高。精准医疗首先是测序，但能够根据测序结果指导用药的精准医疗只有不到25%的病人，立迪做精准医疗希望解决另外75%的病人的临床用药选择的问题。

公司产品线包括PDX药效，也包括体外的三维药敏检测、细胞病理检测，同时也有液体的活体检验等业务，覆盖完整的产品线。由于PDX跟临床的相关性比较高，国外也有很多相应的应用实例。一位低分化胰腺癌患者，术后两个月后出现淋巴结转移，CA19-9 血清水平升至 10,132U/mL，初期化疗方案为Gemcitabine，无疗效，疾病快速进展，CA19-9 血清水平升至 98,405U/mL。将手术切除的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠上建成了肿瘤个体化动物模型，利用该模型测试的药敏结果表明Mitomycin C和Cisplatin有非常好的效果，根据体内药敏测试结果，患者选用Mitomycin C单药化疗方案，疗效保持长达22个月之久，术后5年后的随访结果表明患者一直未出现临床症状。

美国专门做PDX临床应用的公司 Chaimpion 是上市公司，去年全美肿瘤年会上他们报导与全球大药厂开展的前瞻性临床试验，及与一些美国，欧洲知名的大医院开展的临床验证实验，结果是PDX药效与临床相关度高达90%。

很多肿瘤的指南用药有8-10种不同的选择，医生的经验用药，很大成份是个逐步试错的过程，因此临床迫切需要能帮医生做个性化用药排序的药敏检测方法。上海立迪在引进国外先进技术基础上自主研发的 Mini-PDX 技术可以做到7天出结果10天出报告，帮医生做用药选择的排序。

有Nature 文献报导： PDX 与复发转移灶的基因图谱是重叠的。药厂在AACR 上报导同样结果，立迪公司自己的病例也证明了同样的理论。

病例研究： 某肠癌肝转移病例，患者的原发灶和复发灶都成功建成PDX模型， NGS结果表明：复发灶的PDX与原发PDX相比有C-met扩增，病人术后的临床用药可以有10种不同的单药或组合方案， 按医生的方案，我们在PDX 上做药效检测结果发现Avastin + 伊立替康对此病人效果最佳。去年春节病人不幸复发，肺上出现转移灶。 医生结合PDX药效结果给病人用了 Avastin +伊立替康， 病人反应非常好，通过个体化精准治疗，最后CT影像图认为肺部多发转移灶有所改善，这是一个用PDX 精准指导临床用药的实例。

PDX的缺点是第0代小鼠体内的试验时间需要2个月，第一代小鼠则需长达4个月的时间，因此PDX药效检测只适用于5年存活率较高的类型的肿瘤。

Mini-PDX药敏平台相比PDX药敏平台具有时间短、费用低等优点，可快速在动物体内对患者的肿瘤组织进行药物敏感性测，筛选出最优药物或组合方案，为病人一线用药提供个体化方案，符合取样要求的肿瘤组织都可以用来测试，与传统的移植瘤实验结果相比，具有很好的相关性。用特殊方法制备的肿瘤细胞，放在Mini-PDX装置中，埋入小鼠体内，通过多次的系统给药 （口服灌胃或静脉注射），药物通过DMPK代谢到局部， 7天后取出 Mini-PDX装置做细胞计数。 Mini-PDX药效结果与PDX相关性是 89%。

在液体活检领域，国内唯一通过CFDA认证的三类医疗器械是强生的

CellSearch.，采用的是标计法。通过磁珠带EpCam抗体，进行正向选择。这种方法对早期病人用处较大，但晚期肿瘤细胞表面Marker会脱落，因此标记法作用无法发挥。中国批准的是乳腺癌的试剂盒。肿瘤细胞早期具有上皮特征，表面带有EpCam，但晚期细胞表面的 Marker就会脱落，由于技术原理上的问题，CellSearch 在中国销量并不好，去年年底强生已从中国撤出这款产品。

另一类CTC分离技术采用无标计物理方法。3年前，通过美国梅奥诊所的介绍，立迪引进了使用微流控技术，根据细胞大小、粘稠度，分离循环肿瘤细胞的技术平台。不同于市面上其他公司使用的机器，这是唯一能够分离出活细胞的机器。用此技术，立迪与胸科医院陆舜主任合作，从靶向药耐药后病人的胸水分离富集CTC， 并打到老鼠体内，成功建成CTC Derived Xenograft model（CDX）， 基因测序结果表明，这些耐药的模型产生了新的gene 突变， 如厄洛替尼耐药后产生T790M 突变， 用AZ 9291 非常敏感，与临床100% 吻合。

微流控物理方法富集CTC的缺点是过程太慢，分离样本需要1小时，通量太低。所以公司又引进了简便易行的膜过滤ISET分离CTC的方法， 目前市面上有很多CTC分离技术也是选用了膜过滤的方法，但市面上绝大部分膜不透明，分离后靠上皮来源Marker 来染色判断，因过敏或感冒，炎症时也有上皮细胞脱落，叶酸等标记物也会升高，所以只用上皮细胞表面标记物或叶酸染色方法判定CTC，会有较高的假阳性。立迪选用的技术平台使用的是德国进口的透明膜，过滤到载波片上后，用立迪自主研发的H&E 细胞病理形态染色加CK， Vimentin 染色的综合方法，由病理医生判断是否是循环肿瘤细胞，所以准确度相应较高。举一个肠癌病人的例子，该病人2009年9月手术，术后状态稳定。15年10月来院进行CTC检测，有194个CTC细胞/10ml外周血。随后去日本，检查结果是一样的。虽然没复发，但是外周血的确有肿瘤细胞的存在。测序后，于2015年11月进行了两次免疫治疗，由先前的194个降为6个细胞。2016年1月上旬进行第四次免疫治疗后，下旬检测CTC细胞已全部消失。 所以CTC检测是监查病人术后是否有复发转移及疗效判定的高级 Biomarker。

公司在临床检测部分对肿瘤患者实行全程管理，早期使用影响学技术结合CTC检查，手术留种，一线用药使用mini-PDX，之后及时进行疗效评估，二、三线用药PDX和mini-PDX结合。疗程结束后再次使用CTC进行复发检，并建立档案实行长期管理。

公司同时上线了一款APP，为每个病人制作数据库，一个星期即可拿报告。同时开发了医生端。数据库能够帮助实现全过程追踪并保留全程数据，包括用药、药效和病人的药效反应，这就解决了一个病人经常换医院导致诊疗中断的困境。数据库是现下服务的副产品，但以后大力开发将发挥很大作用。

接下来公司的发展是进行临床验证再做推广，先建立PDX平台和药厂系统验证，推广临床并配合做科研切入。

公司的核心竞争力是PDX系列产品，通过PDX留种，跟医院做科研切入，带动商业。公司自己的造血功能主要是临床前CRO和低端分子检测产品，这部分低端产品交给代理商运作。公司设有专门的转化医学团队，配合医院开展 PI Initiated Trial， 进行系统的 mini-PDX和PDX临床药效的验证。医生和科研结合，实现半商业半科研。公司拥在上海和西安都拥有AAALAC国际认证的动物房，可同时饲养15,000 只小鼠，做RMB2亿销售的动物房容积。上海立闻和西安立迪都有临检所资质。

立迪生物投资前估值2.5亿，本轮计划融资7500万，发行450万股，每股16.67元。

2.Q&A

提问1

公司对患者如何收费？成本如何？

闻丹忆：临床检验分 IVD 体外诊断试剂盒 （CFDA）报批注册后的产品，和LDT（实验室技术）两类。 目前二代测序，质谱平台，液体活检，PDX 平台产品等都属LDT。实验室技术需要第三方检验收费，对于私立医院，我们按LTD做进医院收费目录里面，医院收费，技术外包给公司。 而公立医则通过第三方检验，病人委托公司做科研形式进行收费。

实验成本主要包括样本制备，实验鼠和实验动物的饲养等，因立迪的CRO平台承接国际药厂的业务，所以对动物的供应商有特殊要求，按国际SPF 级标准，国际药厂指定我们只能采购北京维通利华（已被美国 Charles River 收购）提供的SPF级别的实验鼠。

提问2

公司主要的竞争壁垒在哪里？

闻丹忆：PDX技术本身不复杂，但硬件要求高。免疫缺陷的老鼠容易死掉，因此动物房的管理是大问题，具备实验动物经验的人才能做。公司团队经验丰富，跟药厂合作8年，成瘤率、稳定性很高。

陆主任：精准医疗是基于分子特征来治疗。美国聚焦肿瘤，商业运作不多。基于PDX指导临床用药的商业化刚刚起步，与临床结合较少，难的地方在于成瘤率低、小标本建模有难度。液体活检建PDX在全世界并不多。我们与立迪在这方面开展很多合作，这种技术对内科医生很有用。 早期留种，内科（晚期病人）需要迅速建小标本，才能迅速确定用药。现在技术上没有完全解决，但在进步。

提问3

目前的PDX和CTDNA,大家都觉得这两块比较热门，那么CTDNA能不能在前期有效弥补这样一个问题，或者在临床应用上，能否有效利用CTDNA，结合PDX，尽快给病人提供一个个性化的用药指导？

闻丹忆：液体活检在过去两年发展的比较快，因为液体活检包括循环肿瘤细胞和循环DNA的检测，它的用途和PDX不是排斥的，是互补的。PDX可以做药效检测，那CTDNA就可以做用药后实体的活检。在拿不到组织的时候，液体活检如果能够检测出变化，那么就可以在缺少组织样的情况下做出互补。现有的技术条件可能会影响CTDNA检测的敏感度。如果突变频率超过0.5%，CTDNA的检测是没问题的；但是如果像T790这种突变往往低于0.1%，在这种情况下的NGS检测就可能是失败的。所以CtDNA在对肺癌、乳腺癌这种有靶向基因突变的检测会比较容易，对靶向用药的指导比较大。只有25%病人能从基因检测获益，因为绝大部分的基因突变时没有对应的药物的， 而立迪的PDX平台解决另外75%病人的精准用药问题。液体活检与PDX药敏对临床的用药指导的作用是不一样的， 起互补作用。

陆主任：公司在重新反思一个问题，CTDNA能解决哪些问题，或者哪些问题它没有解决。有些层面的检测CTDNA是做不了的，需要求助于其他方法。对于CTC来说，如果能拿到一个完整的肿瘤细胞，那么CTC即可以做出完整测序，即能提供所有信息。问题在于它的成本太高，而临床运用正是和成本有关。在美国麻省总院，对于收录进的一个肺癌病人首先是抽血，然后使用digital-PCR检测。PCR的好处一方面在于成本低，另一方面是速度快，48小时即能给出完整报告。这个过程完全不需要NGS或是CTDNA，而现在使用的程序很乱，这个问题未来一定是需要反思的。CTDNA是一个研究方向，它和CTC是不排斥的，CTC能够提供更精细的信息，但成本高。CTC的意义是找到基因的信息，CTDNA只能提供片段的基因，会漏掉一些信息。如果未来CTC能做好，那么需要将价格降下来。美国做过这样的研究，一个病人既测CTC，又测CTDNA，抛开价格因素，单纯从科学层面来讲，CTC是更优的，综合价格因素则CTDNA更实用，而成本更低的有PCR。因此他们之间的对比是不同层面的。

提问4

实际临床上，有多少病人真正可能做这种基因检测？

陆主任：目前国内的患者，每两人中有一人有用到药的几率。但现在的问题是靶向用药没有划入医保范围内。如果划入医保，那么检测人群数会大幅提高。以日本为例，在日本这种药划入医保前，靶向用药试用人群比例大概在30%，划入后当年就增长到了90%。但在中国来讲，大医院并不能代表全中国，大小医院的资金能力不同。例如合作医院的内科室送检率在50%左右，但也是选择性的，因为农村来的病人就负担不起这项费用，也就无法送检。将来如果药品划入医保，尤其是新农合的话，那么检测的数量是巨大的。因此送检率取决于病人支付来源。

提问5

在用mini-PDX之前，现在临床常规的检测方法是什么？价格、检测率方面的对比如何？

陆主任：只有目前检测不出来的，没有靶点的，才是需要送检的。PDX是用小鼠实验来达到精准性的。现在使用的方法是测血液找到基因，不需要PDX技术。但耐药性的检测则需要这一技术。目前市面上靶向治疗发展成耐药性后，新的靶向治疗药物是非常昂贵的，在这一方面PDX就可以帮助医生早一点了解哪一类药物有效。因此PDX用来做耐药后的新药研发是十分有用的。

提问6

通过闻总的介绍，公司之后的发展方向一个是病人来做PDX，公司通过医院或者科研项目收费；另一个是把这些数据提供给药厂，向药厂收费。公司何时能让核心竞争力的部分成为公司主要的商业收入？

闻丹忆：公司现在的核心竞争力是PDX平台产品，而目前的造血机能则是临床前的CRO业务和普通分子检测业务。 也就是药厂方面提供的收入，和液体活检，分子检测相关的产品。PDX的临床应用方面，我们和国外是同步的，即半商业半科研的性质，正在推广阶段，而推广前需要大量的验证工作，这一阶段需要8-12个月的时间。对未来产量的预估：假设一个每年有5000个病人的医院，平均有10%的病人需要用到公司的产品，每个病人平均花2万元人民币，那么这一家医院每个月能实现收入1000万。目前公立医院的收费受限于中国的收费体制，医院能够购买IVD产品，但不能购买服务，因此公司现在正在将mini-PDX的样本制备部分报批为IVD 试剂盒，医院就可直接采购了。

提问7

平均每个病人2万元人民币的服务包括什么？

闻丹忆：PDX一个药在美国是1.5万美金，公司是1.5万人民币检测1个药或1组联合用药。做mini-PDX的费用较低，为4000元人民币一个药。一个病人2万元的服务包括mini-PDX 3个药，另加一个留种，四项服务打包的价格。

提问8

公司现在的融资主体是在新三板上市的立迪生物，它目前90%的业务来自于CRO业务。未来CRO业务的发展规划是怎样的？闻总认为目前PDX业务在国内有哪些竞争对手？

闻丹忆：目前公司还未达到收支平衡。今年拿到临检所资质后，公司组建了自己的销售团队，有20人左右。但目前盈利的速度还没有达到支出的速度，因此今年还处于亏损状态，预计明年达到收支平衡。CRO业务收入占到公司的50%，希望明年实现稳步增长。现在一些药厂都在与公司合作，上海的动物房也在不断发展，和去年相比实现了300%-400%的增长。

在竞争者方面，国内掌握此项技术的都是临床前CRO， 如有无锡药明康德和中美冠科，睿智化学等。 临床前CRO在服务于药厂同时，药厂也会把技术转过来。但是这些公司都是外资企业，不能直接面对病人，只能面对药厂的临床前CRO业务。 在临床应用方面，进入这个领域的多是做实验鼠繁殖业务的公司，如南京高翔老师，北京百赛图的沈月雷老师，智康博药的陈一友等，大家都是朋友，既合作也友好竞争。市面上有4-5家企业才能把市场做起来。

提问9

从患者身上拿出的肿瘤，移植到小鼠身上的成功率有多少？

陆主任：肿瘤细胞的提取，如果针对早期病人进行手术提取，成功率有85%，依肿瘤的类型和恶性程度而异；如果针对晚期病人，用穿刺的方法，成功率将下降一半，如果用液体活检方法提取，成功率会再减少一半，主要取决于提取样本的多少。但是对于晚期病人，一般只能是做穿刺来提取。

提问10

小鼠用药和临床的符合度？

闻丹忆：PDX药效与临床相关性是90%，国外文献和会议的报导，NCI指南。

陆主任：结合液体活检技术，建立耐药的PDX模型，对临床前的药物研发有很重要的意义。国外现在开始流行的“雨伞试验”； “蓝子试验”跟据病人的基因类型选择如组临床试验的病人，所谓打破先行癌症的解剖分类，而基于分子生物学进行分类，同病异治，异病同治。中国目前没有尝试过这种临床试验，这将是将来的发展方向，需要新的临床试验。二代测序应用之后，原来医生用药的逻辑是试错原则，而现在的检测技术，将推动这种异病同治，同治性比异治性更重要。

声明

本资料所载的信息仅面向专业投资机构，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。本资料所载的信息均摘编自中信证券研究部已经发布的研究报告或者系对已发布报告的后续解读，若因对报告的摘编而产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可在不发出通知的情形下做出更改，读者参考时还须及时跟踪后续最新的研究进展。

本资料不构成对具体证券在具体价位、具体时点、具体市场表现的判断或投资建议，不能够等同于指导具体投资的操作性意见，普通的个人投资者若使用本资料，有可能会因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。因此个人投资者还须寻求专业投资顾问的指导。本资料仅供参考之用，接收人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。

————————

*点击下方阅读原文查看中信新三板研究团队于10月21日正式外发的报告：《中信新三板医药——“精准医疗思想会”纪要》

本文关键词：【,中信,新三板,新,三板,】,医药,—,“,精准,

郑重声明：此文内容为本网站转载企业宣传资讯，目的在于传播更多信息，与本站立场无关。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。